一 肿瘤靶向治疗的基本概念
随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。
所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。
传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤等及问题。
细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。
分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；②DNA重组技术的进展；③杂交瘤技术的广泛应用；④体外大容量细胞培养技术；⑤计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑，与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。
二、 肺癌靶向治疗历史回顾
（一）肺癌靶向治疗的萌芽阶段
人们对肿瘤相关抗原的最早观察明显早于蛋白质化学的发展。在1847年Bence Jones 成为第一个认识到存在肿瘤相关抗原的人。1928年Brown 才描述了现在被称之为易位激素综合症与肿瘤分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）有关。Zondek于1929年成为第一个经实验室研究证实人类促绒毛膜促性腺激素（HCG）可由正常和恶性滋养细胞分泌。1932年，Cushing鉴定了ACTH。1938年，Gutman首次提出前列腺癌与酸性磷酸酶之间的关系。
开展于20世纪50年代的免疫测定是抗血清最早的应用之一，并刺激了其他方面的发展。抗原包裹的红细胞、乳粒、皂土被抗血清所粘着。红细胞凝集素抑制素被广泛应用。Yallow 和Berson 1959年提出放射免疫学观点前，用放射性核素氯胺T给蛋白示踪。Hunter 和 Greenwood 提出，如果抗体能在体外得到证实和抑制肿瘤的产生，能否在体内得到应用。
综上所述，1847年 Bence Jomes 发现肿瘤相关抗原和1940 年Hunter 提出抗肿瘤抗原的抗体，是肺癌靶向治疗萌芽阶段的两个重要标志。
（二）肺癌靶向治疗新理论形成阶段
1、靶向抗体的发现 1942年Gorner首先报告抗肿瘤抗血清能抑制动物体内的肿瘤生长。这项研究工作早于人类对移植抗原的认识，并假设抗肿瘤抗血清不是作用于肿瘤相关抗原而可能是作用于肿瘤本身。这个假设以后被其他科学工作者证实。以后人们还发现抗肿瘤抗血清的作用是有限的，且作用于部分肿瘤细胞。此外，亦有研究观察到抗肿瘤抗血清亦能刺激肿瘤生长。因此，抗肿瘤抗体以“弹头”的方式附载在抗肿瘤载体上是符合逻辑和理想的。
在体内，抗血清直接作用于肿瘤产物的应用是可以预见它的发展的。1967年，当Ghose等用131碘标记的抗体在肿瘤诊断和治疗中开始充当角色。
随着1965年Gold 和Freenman发现癌胚抗原（CEA），肿瘤标记物研究也日益加速。天然抗血清的纯化被Mach等用于抗CEA抗血清的制备。Gold和Goldberg于1978年率先用131碘标记的多克隆抗血清和伽马相机做免疫闪烁扫描。1980年，多个研究小组证实CEA和HCG抗体存在于人的肿瘤里，在体内表达相应抗原。
这些研究证明，肿瘤中抗体的含量比较低，且这些抗体均保持循环状态。如果抗体直接作用于肿瘤产物能在体内显示肿瘤的位置用于诊断目的，那么不管它是否能用于治疗都能引起人们的兴趣。实际上，发展新的和更多的治疗方法的动机只是保证在诊断领域能预知更多的可靠的进展。
在20世纪70年代末期和80年代早期，将各种细胞毒素与抗体结合直接作用于肿瘤相关细胞的研究工作十分活跃。然而研究工作也遇到了许多难题，非肿瘤组织快速的分解代谢导致不良的药代动力学、不良的细胞内吞作用、药物释放和抗原表达的异质性等问题均限制了药物抗体集合物的疗效。但是，临床前研究还是证实药物抗体集合物与单一药物比较，其疗效仍然优于后者。80年代中期，药物抗体集合物的研究工作开始逐渐冷落。此时，脂质体靶向运送药物和脂质体多聚体靶向药物研究开始兴起。
2、非抗原靶向受体的发现
（1）碘与其他碘制剂
早在1825年，已证明甲状腺功能亢进时，甲状腺肿区域缺碘。在20世纪30年代末从回旋加速器获得的放射性碘，很快就在甲状腺的问题上获得应用。碘是第一个靶向介质，131碘是第一个靶向治疗介质。
内分泌器官分泌的激素送达到对这些激素表达受体的器官，由激素受体组织发生的肿瘤继续表达这些受体。业已发现许多化合物可以被某些癌选择性的吸收。131碘标记的代谢性碘苯胍可用于监测肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌。由于胰腺合成的酶来源于氨基酸，因此有人提出75Sr标记的硒代甲硫氨酸可在胰腺中沉淀。
还有一些能引起人们兴趣的复合物可作为对成像敏感的物质在肿瘤内聚积。这些物质包括氯-苯二甲蓝等染料。成像物质和抗体联系就变成聚合体。
（2）酶抑制剂
对肿瘤细胞分泌的酶的研究已有很长历史。肿瘤细胞侵袭和转移到远处的能力说明它们分泌的酶能促进这个过程。癌细胞侵入组织不得不克服各种障碍，如压力、移动、细胞溶解酶的作用。肿瘤分泌的金属蛋白酶抑制剂通过降解胶原质、层粘连蛋白、蛋白聚糖、蛋白酶，从而消除了 肿瘤细胞侵袭的物理屏障。
（3）叶酸受体
对叶酸的认识和它在细胞复制中扮演的角色始于1898年对蝴蝶翅膀蝶呤的研究。自1980年以来，越来越多的人开始关注叶酸受体，主要是叶酸受体吸收叶酸类似物如甲胺蝶呤的影响上。这些研究主要的贡献是证实了叶酸在细胞积聚和叶酸依靠这些受体发挥的作用。叶酸进入细胞是通过载体蛋白，如简化的叶酸载体或通过叶酸受体，受体介导了内吞作用。叶酸药物复合物能经过叶酸受体进入细胞。当叶酸的伽马羧基与药物共价结合，与受体的亲和力不变，内吞作用继续。
业已证明叶酸受体在许多人类肿瘤过度表达，包括卵巢、肾、子宫、睾丸、脑和造血细胞的肿瘤。叶酸受体高的亲和力使它们成为对放射药物具有吸引力的目标。很明显，恶性肿瘤细胞不是唯一过度表达叶酸受体的细胞，正常细胞的更新对叶酸的吸收限制了叶酸复合物的特异性。然而，叶酸受体是受欢迎的没有抗原的受体，它的灵活性能应用于靶向药物的开发。
3、肿瘤脉管系统用作靶向治疗靶点的发现
在20世纪初人们就已认识到移植瘤的生长有赖于宿主的血供。1945年Algire 和Chalkey 提出引起毛细血管内皮在体内生长是肿瘤细胞的特质，但这些观点直到1971年Folkman 开创的研究证实了血管生成因子的存在，才被接纳。Folkman提出肿瘤直径几毫米时抑制其血管生成可以阻止肿瘤的生长。以后，肿瘤血管的结购、它们的渗透性、肿瘤血流、血管生成因子和肿瘤血管生长抑制物成为各种研究的主题。肿瘤血管肌肉纤维德缺失是肿瘤对于血管活性因子反应的一个重要因素。新生血管抗原标记的认识，生长因子的认识，受体的认识导致了一个新的研究方向。肿瘤坏死是由于缺氧和血供不足所引起，减少血流就会增加肿瘤坏死的数量。
4、肿瘤坏死因子（TNF）和TNF诱导介素
TNF 是由巨噬细胞和淋巴细胞在抗感染过程中产生的17KD分子量的蛋白质，在种植的鼠肿瘤中它介导了出血性坏死。虽然TNF具有抗小鼠肿瘤的作用，但在临床试验中由于其副作用大而限制了临床应用。
FAA，一种人工的类黄酮，在抗试验鼠的肿瘤中表现了活性，它的活性能通过联合注射IL-2 得到提高。在人体内，不管是否IL-2 存在，FAA 都不具有抗肿瘤作用。据报道，非抗凝肝磷脂与皮质类固醇C20 酮结合物的衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。在乳腺癌患者模型中已证明右旋糖苷衍生物能明显抑制肿瘤血管生成。
血管内皮生长因子（VEGF），也称为血管渗透因子，被证实为多功能的细胞因子。后来发现VEGF能直接作用于人工培育的内皮细胞，包括暂时的改聚集，改变细胞的形状，细胞的分割，血管生成，以及增加血管渗透性。
（1）血管生成抑制剂
在20世纪90年代，发现了2个重要的血管抑制因子：血管抑素和内皮素。它们是通过抑制血管内皮的增殖来控制肿瘤生长和转移。
（2）微管蛋白结合剂
各种微管蛋白结合剂可引起肿瘤血管破坏，第一个被应用的微管蛋白结合剂是秋水仙碱。
5、脂质体
脂质体的研究工作开始于20世纪60年代后期，虽然早在此之前就已对磷脂的扩散进行了研究。早期研究主要局限在脂质体作为蛋白质、包括酶载体的应用潜力。以后则转向作为药物载体研究。
长期以来，脂质体被当作免疫辅助药物而应用。最近，脂质结合含氧甲基聚乙烯乙二醇与高碘酸盐氧化鼠IgG抗人类表皮生长因子受体结合，可延长循环时间和标记的免疫原性。而用聚乙二醇包被的脂质体具有低免疫原性和循环时间明显延长。
6、大分子用作靶向制剂
1975年，Ringsdorf 暗示具有生物降解的水溶性聚合物可以被用来在癌的位置上释放药物，接着才是聚合体—药物复合体的真正发展。聚合体能聚集在癌的位置的基本原理概括起来有两个方面：肿瘤血管的渗透性，缺乏淋巴液。1995年Seymour等报道了分子量为22—778kD可溶性联合聚合体的作用。大于肾滤过分子的聚合体表现渐进的肿瘤积聚，给药后超过50 小时肿瘤与肌肉比为（6—12）：1。
7、多步骤靶向系统的发现
（1）抗体导向的酶前体药物治疗
1987年Bagshawe第一次提出抗体导向的酶药前体药物治疗（ADEPT）。其方法是通过将药物包被在一个作用于肿瘤相关抗原的抗体中，然后再将药物定位在肿瘤的一种酶中。这个用来将一个无毒的前体药物转化为高毒性的药物的靶向治疗方法，叫做抗体导向的酶前体药物治疗。细胞毒性药物是低分子量的，能比大分子量的抗体酶复合物更易通过肿瘤扩散，因此这个药物有更好的旁观效应。
（2）VDEPT和 GDEPT
1991年Huber 等提出通过病毒载体向肿瘤细胞内导入相应的基因序列，肿瘤细胞能合成相应的酶。这种方法被称为病毒载体介导的酶前体治疗（VDEPT）或基因序列介导的酶前体治疗（GDEPT），该种方法可能有较广阔的应用前景。通过限制表达肿瘤标志物的酶的表达，可以获得特异选择性药物。另一种选择是应用多聚体来运送药物到肿瘤的方法，叫做多聚体介导的酶前体药物治疗（PDEPT）。
肺癌靶向治疗的新理论形成阶段（1942—1989）3个主要标志是：
①1942年Gorer发现抗肿瘤血清；
②1967年Ghose用131碘标记的抗体用于肿瘤诊断和治疗；
③1971年，Folkman提出肿瘤生长有赖于肿瘤血管生成。
（三）“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段
从20世纪90年代以后，“肺癌靶向治疗”的研究工作不断深入，并取得了一系列丰硕成果，使“肺癌靶向治疗”理论得到了客观试验依据的支持，并由此开发出了许多“靶向药物”。1990年发现半合成物TNP-470，动物试验证明有明确的血管抑制作用；1992年Macchiarini等发现了微血管密度和转移发生的关系；1993年Kim等人发现了血管内皮细胞生长因子（VEGF）；1994年Folkman研究小组的O’Reilly博士发现血管抑素（angiostatin）；1997年O’Reilly博士又发现了内皮抑素（endostatin）；1999年Ferrara发现了血管内皮细胞生长因子的受体（VEGFR）；以及其他药物如反应停（thalidomide）具有抑制血管生成和抗肿瘤作用等。下面对其中几个重要的发现作简要的介绍。
1990年，Fujita等人报道了TNP—470的合成及其抑制血管生成的作用。TNP—470是一种半合成的烟曲霉素的衍生物，对血管内皮细胞有特异性的抑制，动物研究发现，它可以明显抑制原发肿瘤和转移灶的发生。TNP—470抑制肿瘤成剂量依赖性。动物试验表明对多种肿瘤有抑制作用，并能延长动物的存活期。该药的Ⅰ期临床和Ⅱ期临床试验均在进行中，Ⅰ期临床试验包括单药和与多西紫杉醇、顺铂联合用药治疗实体瘤的研究，另一项Ⅱ期临床研究是与健泽联合同时联合放疗治疗胰腺癌的研究。
1993年，Kim等人报道，发现有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细胞生长因子对新生血管形成的促进作用，应用抗VEGF的抗体阻断VEGF的效应后肿瘤的生长即受到明显抑制。以后随着血管内皮细胞生长因子受体的发现，多种抗VEGF和VEGFR的单克隆抗体被研制出来并开始临床试验，如Genetech公司开发的rhuMABVEGF,在2000年5月进入Ⅱ期临床，治疗ⅢB和Ⅳ期NSCLC，目前已进入Ⅲ期临床试验。由美国遗传技术研究公司研制的Bevacizumab（Avastin）已经完成了Ⅱ期临床，进入Ⅲ期临床研究。该药的Ⅱ期临床是在结肠癌患者中进行的，约800例患者参加了试验。结果发现与该药联合化疗的试验组患者比单纯化疗的对照组患者见效率提高10%（45%：35%）。
与VEGFR相关的另一药物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。目前已知的有Sugen/法玛西亚公司开发的SU5416，阿斯利康开发的ZD6474，还有Sugen与法玛西亚公司开发的SU6668 等。这些药物均在不同的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中。
1994年，O’Reilly博士发表论文提到angiostatin(血管抑制素)是通过长期的试验研究得出的分子量为38KD的蛋白质，它具有抑制血管内皮细胞增殖的活性。血管抑素的试验室研究比较多，临床研究则比较少。有一项临床研究结果发表在2000年的《临床癌症研究》杂志上，这是一项有143例NSCLC患者参加的研究，其中有34例（24%）肿瘤有血管抑素的表达，这些患者的生存期比没有血管抑素表达者长。
1997年，O’Reilly博士在Cell杂志上发表文章宣布了血管内皮抑制素（endostatin）的发现。血管内皮抑制素是一个20KD的蛋白，由184个氨基酸组成。人体内有极微量的内皮抑素存在。O’Reilly博士利用重组并纯化的内皮抑素进行的体外试验证明，对牛血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内药效学证明，可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长，对接种的Lewis肺癌、T241纤维肉瘤和B16F10黑色素瘤的小鼠有明显的抑瘤作用，免疫组化表明内皮抑素能阻断血管成长，并通过抑制血管生长，使肿瘤处于休眠状态，不再生长，从而起到抗肿瘤作用。美国EntreMed公司于1998年10月至2000年7月进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床在美国的3个癌症中心进行，结果：参加试验的有60多位患者，20多种肿瘤类型；该药的安全性好；有一个患者达到PR，其他患者有的出现部分缩小，有的呈病情稳定，有的稳定时间达1年。尽管Ⅰ期临床未达到预先设想，但也观察到了内皮抑素在人体具有较好的生物学活性。目前在美国有几个内皮抑素的临床研究正在进行，但均处于Ⅰ～Ⅱ期，没有太多的进展。
“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段（1990～2000）的主要标志包括：
①1990年，发现半合成物TNP-470；
②1993年，Kim发现抗VEGF抗体阻断VEGF后肿瘤生长受抑；
③1994年，O’Reilly发现angiostatin；
④1997年，O’Reilly发现endostatin；
⑤1999年，Ferara发现VEGFR；
⑥2000年，rhuMAbVEGF进入Ⅲ期临床试验；
⑦2000年，avastin进入Ⅱ期临床。
（四）“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段
目前，全世界有近80种靶向治疗制剂在进行临床试验，其中约50多种与肿瘤靶向治疗有关。在已批准进入临床试验的靶向制剂中，以肿瘤血管生成和表皮生长因子受体为靶点的靶向药物约占所有靶向制剂的60% 左右。因此，下面将以抗血管生成靶向制剂为重点，加以介绍。
目前，美国大约有20个血管生成抑制剂在进行临床研究，在MD Anderson癌症中心，就有10～15个这类的药物在进行临床试验。在日本也有6种血管新生抑制剂在临床试验中。这些以上临床的药物都遇到不同的困难和问题，所以至今没有一个药物得到批准上市，其中有的药物甚至已在此阶段徘徊了10年，仍未得到理想的结论。大家所面临的问题是如何才能将这类药物合理的应用于临床治疗。因此，肿瘤研究人员，特别是临床医生遇到了更多挑战，并要付出更大的努力才能使肿瘤靶向药物，尤其是抗肺癌血管生成靶向药物的研究工作得到更大的发展。
三、肺癌靶向药物简介
（一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗
人类表皮生长因子受体家族由四个受体成员构成: HER1 (亦称c2erbB1, EGFR )、HER2 (亦称c2erbB2, neu)、HER3 (c2erbB3) 及HER4 (c2erbB4)。表皮生长因子受体(EGFR，cerbB1)是E rbB家族成员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体(如EGF、TGFα和HBEGF)而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化， 以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子(包括Src2、GRB2、SH3和SOS)的激活。由上述受体一配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。
EGFR 是一分子量为170 kD 的跨膜糖蛋白,存在于大多数细胞中, 在多种肿瘤中都有过表达, 如非小细胞肺癌(N SCLC)中鳞癌EGFR 表达率为85% , 腺癌和大细胞癌为65% , 而小细胞肺癌罕见EGFR 表达。EGFR 高表达的肿瘤细胞增长迅速, 容易发生转移, 复发率高。因此被认为是非小细胞肺癌靶向治疗的一个比较理想的分子靶点。有三种方式可以用来靶向定位EGFR本身: (1) 酪氨酸激酶抑制剂与EGFR 胞内部分的磷酸化酶位点结合, 阻止磷酸化酶的活化。目前已有多种药物开发, 以吉非替尼和埃罗替尼 为代表。(2) 单克隆抗体与HER 的胞外区结合从而阻断其活化。以HER2 特异性的Herceptin 及HER1/EGFR 特异性单抗Cetuximab (C225) 为代表。（3）设计和合成EGFR拮抗剂，目前尚未取得突破性进展，还有漫长的路要走。
1 吉非替尼(Gef itin ib, Iressa, ZD1839, 易瑞沙)
是一种小分子量的苯胺喹唑啉类化合物, 口服后吸收相对较慢, 血浆药物浓度峰值(Cmax) 出现在3～ 7 小时, 半衰期介于27～ 41 小时, 剂量范围在10～ 100 m g, Cmax 及AUC 0～ 24 小时和剂量之间呈线性上升关系。吉非替尼总的血浆清除率接近500ml/min, 多数是通过胆汁排泄到肠道。
I 期临床试验证明安全性良好, 最常见的毒副反应为腹泻、皮疹、恶心及乏力, 无骨髓或肾毒性, 罕见肝毒性, 偶见一过性角膜损伤, 推荐临床剂量为每日250 m g, 口服。有两个大规模多中心双盲的Ⅱ 期临床试验, 入组病人被随机分配进入250 mg/d 和500 mg/d 两个剂量级, 研究的目的是比较两个剂量级的疗效和毒副反应的差别。IDEAL 1 ( Iressa Dose EvaluationIn Advanced Lung Cancer) 在欧洲、澳大利亚、南非以及日本进行, 入选病例为至少曾接受过一个含铂方案化疗的Ⅲ/Ⅳ期N SCLC 患者。210 例患者使用吉非替尼后见效率19% ( 39/209) , 疾病控制率54% , 症状改善率40. 3%。IDEAL 2 在美国进行, 入选病例则为曾接受过两个以上方案(铂和泰素帝联合或分别应用) 化疗的Ⅲ/Ⅳ 期N SCLC 患者, 216 例用药后见效率10% , 疾病控制率36%～ 42% , 症状改善率35. 1%～ 43. 1%。进一步分析发现患者EGFR 表达水平与疗效并无明确关系。女性、腺癌包括细支气管肺泡细胞癌、不吸咽者及日本人疗效较高。40%～ 43% 的患者症状改善出现较迅速, 多在服药8～10 天后出现。治疗有效者比无效者生存期有改善。吉非替尼每天250mg是合适剂量, 每天500mg的较高剂量虽可获得相似疗效, 但皮疹和腹泻等3/4 度的毒性反应则较高,ADRS 发生率也较高。Ⅲ期临床实验INTACT ( IRESSA NSCLC Trials Assessing Combination Treatm en t) 是两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ 期临床试验的简称，别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone和美国V anderb ilt-Ingram 癌症中心的Johnson主持, 也称为IN TACT-1 和IN TACT-2 研究, 目的是探讨吉非替尼作为肺癌一线用药的可能性以及证实联用化疗药物是否有协同作用。两个研究的设计基本相同, 初治的晚期非小细胞肺癌病人被随机分成化疗+ 低剂量吉非替尼(250mg/d) 组、化疗+ 高剂量吉非替尼(500mg/d )组和化疗+ 安慰剂组。IN TACT -1 采用化疗方案为吉西他滨(1 250 m g/㎡, d1、d8) + 顺铂(80 m g/㎡, d1) , 全组收治不能手术的Ⅲ/Ⅳ 期非小细胞肺癌1 097 例; IN TACT-2采用的化疗方案为紫杉醇(225 m g/㎡,d1) + 卡铂(AU C=6.0) , 全组收治晚期非小细胞肺癌1 037 例。结果显示: 化疗+ 吉非替尼组(低剂量或高剂量) 与化疗+安慰剂组在总生存期差异无显著性( IN TACT-1: 9.9、9.9 和11.1 个月, IN TACT-2: 9.8、8.7 和9.9个月)。提示在常规化疗的基础上加吉非替尼并不能提高晚期非小细胞肺癌的化疗见效率。
吉非替尼作为初治晚期NSCLC 患者一线治疗的研究也有报道。在日本的3个小样本Ⅱ期临床试验中发现见效率26.5%～33.3%。在韩国54 例患者的研究中其见效率高达61.1%,疾病控制率为72.0%,1 年生存率达78.5%。在台湾的52 例NSCLC 患者中,21 例初治患者的见效率为38.1%,而1个周期以上化疗失败的31例患者见效率仅为16.1%。因此, 在非吸烟者、亚洲人种和腺癌患者中，吉非替尼作为一线治疗药物，其抗肿瘤效应可能超过细胞毒性药物。
吉非替尼在NSCLC 脑转移的治疗中也有一定的价值。Nammba 等 报道了15 例NSCLC 脑转移患者口服吉非替尼250 mg/d 单药治疗的结果,其中9 例患者在出现脑转移灶缓解的同时肺部原发灶也出现缓解( 1 例脑转移病灶完全缓解) 。Hotta 等在14例脑转移NSCLC 患者单药吉非替尼治疗的研究中,客观见效率为42.9%(6/14),其中1 例达到CR、5 例达到PR。中位生存期9.1月。Chiu等报道21 例脑转移患者中颅内病变的缓解率为50%,疾病控制率为90.5%。这些初步的研究显示吉非替尼对NSCLC 脑转移也有一定疗效,但其治疗价值仍然需要大样本的前瞻性随机对照临床研究来得到证实。在EAP (吉非替尼全球慈善供药试验)项目中有21064 例患者接受了吉非替尼的治疗，1 年生存率达29.9%，中位生存期为5.3 个月，而在非吸烟者、女性、腺癌和日本种族人群中，吉非替尼见效率更高。M i l l e r 等得出了相似的结论，并认为K-ras 基因突变是不利因素。Baily 等发现E G F R 的表达与吉非替尼的疗效无明显相关性。Chang 等报道接受吉非替尼治疗的患者疗效与先前接受化疗方案的多少呈负相关。Cella 等认为患者的症状缓解与生存期有关，症状缓解不佳的患者预后亦差。在影响吉非替尼疗效的因素中，EGFR 基因的突变和HER-2/HER-3 的表达水平是最令人关注的。
Cappuzzo 等的研究发现EGFR突变的患者在接受吉非替尼治疗后的疗效要明显好于基因无突变和蛋白不表达者。Haber 等对119 例NSCLC 患者进行EGFR18、19、21外显子突变检测，结果显示日本人群中基因突变率为26%，美国人的突变率为2%:在病理类型上，腺癌突变率为21 % ，而非腺癌仅为2%;在男女性别方面，男性突变率9%，女性20%。这似乎可以解释吉非替尼在某些特殊人群中见效率较高的原因。体外研究显示, EGFR 突变后表现出对EGF 所致酪氨酸激酶活性增强(2 ～3 倍) ,但不影响蛋白的稳定性,并且对吉非替尼的敏感性增加。
在发现EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效与EGFR突变相关后，美国科学家Dr．williamPao和他的同事发现EGFR基因中获得性突变可致使肺腺癌丧失对吉非替尼和埃罗替尼的敏感性， 由此看来是EGFR基因中第二个突变(现在认为是位于EGFR激酶区的T790M)导致了对长期使用这些药物的患者产生获得性耐药。这些发现是基于5个对gefitinib或erlotinib获得性耐药的病人的基因分析而获得的。作者注意到原发敏感的EGFR突变中，其中两个病人基因中有一段20个氨基酸的突变，现在认为是T970M，位于EGFR的激酶区，其中包括了蛋氨酸代替苏氨酸的置换。2006年ASCO会议中，Pao报道了其最新研究成果，研究者对18例NSCLC对gefitinib有效患者在产生耐药后，检测了EGFR T970M 和 k-ras，结果提示，EGFR-TKI获得性耐药的产生与T970M相关，而与k-ras突变无关。Pao等进一步报道，EGFR突变型除了gefitinib治疗有效外，还对erlotinib高度敏感。因此，检测到EGFR基因突变，可考虑选用gefitinib或erlotinib。
除以上因素可能影响吉非替尼的疗效外,还有一些研究报道肺部多个病灶、胸膜的受侵、胸部放疗史也可能是预测吉非替尼疗效的因素之一。吉非替尼最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻。但值得提出的是间质性肺病可能是最严重的不良反应。其发生率各家报道不一。全球92 750 例治疗后间质性肺病的发生率为0.99%，但在亚洲人群中发生率较高（5.4%）。既往肺部纤维化、胸部接受放疗和PS 评分较低者更容易发生这一不良反应。
2、埃罗替尼Erlotinib（OSI-774 ，tarceva）属喹唑啉类化合物，是人I型表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要为抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化。Tarceva口服后60%吸收，半衰期约36小时，主要由CYP3A4代谢清除。口服Tarceva150mg的生物利用度约60%，4小时后达血浆峰浓度。对591例接受单药Tarceva治疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需7～8天，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。美国F D A 批准用于NSCLC 的二线或三线治疗及联合健择治疗晚期胰腺癌。在Ⅱ期临床研究中，主要是针对接受过铂类和（或）泰素帝为基础的一线、二线化疗失败的晚期NSCLC 患者，随机分为治疗组或安慰组，共427例患者接受了erlotinib 治疗， 211 例患者接受了安慰剂治疗。结果显示，erlotinib 组肿瘤缓解率为9%（包括1 例CR，8 例PR）、安慰剂小于1 % ，疾病稳定患者erlotinib 组为35%、安慰剂组为27%，疾病进展患者erlotinib 组为38%，安慰剂组为57%。中位肿瘤缓解时间（response duration, RD ）erlotinib 组为7.9 个月（95%CI: 5.7～10.6个月）、安慰剂组为3.7个月（95%CI: 2.9～4.4 个月）。中位生存期（ST）erlotinib 组为6.7个月，优于安慰剂组（4.7个月），风险度比（HR）为:0.73（95%CI: 0.6～0.87，P=0.000 1），一年生存率两组分别为31% 和22%。中位无疾病进展时间（TTP）erlotinib 组为2.23 个月，优于安慰剂组（1.84 个月），HR 为0.61（95%CI: 0.51～0.73，P <0.000 1）。有关生活质量评估中，咳嗽、呼吸困难、疼痛3 项症状出现恶化的时间erlotinib组分别为4.9 个月、4.73 个月、2.79 个月，安慰剂组分别为3.68个月、2 . 8 9 个月、1 . 9 1 个月， Erlotinib 组优于安慰剂组（P分别为0.04、0.01、0.02）。本研究为第一个关于表皮生长因子受体抑制剂可延长一线或二线治疗失败的晚期NSCLC 患者生存期的随机研究报道。在Ⅲ期多中心临床研究中，美国以外的国家进行了TALENT 研究，共1172 例未接受过化疗的晚期NSCLC 患者，随机应用顺铂/ 健择方案联合erlotinib（150mg/d）或安慰剂治疗。Erlotinib 联合化疗组中位ST、TTP 及1 年生存率分别为301 天（95%CI: 274～315天）、167 天（95%CI: 146～183天）和41%，安慰剂联合化疗组分别为309 天（95%CI: 282～343天）、179 天（95%CI: 154～202天）和42%。Erlotinib 组与对照组无统计学差异。Erlotinib 组Ⅲ / Ⅳ度腹泻和皮疹发生率分别为6% 和10%，较对照组（均<1%）高，其他副作用发生率两组相当。在美国进行的T I B U T E 研究中，共1 059 例未接受过化疗的晚期NSCLC 患者，随机应用卡铂/ 紫杉醇方案联合erlotinib（150mg/d）或安慰剂治疗。Erlotinib联合化疗组526例，对照组533例。Erlotinib组中位ST为10.8个月、安慰剂组为10.6 个月，HR 为0.99（95%CI: 0.86～1.16，P =0.95）。Erlotinib组中位TTP为5.1个月、安慰剂组为4.9 个月，HR 为0.94（95%CI: 0.81～1.08，P =0.36）。Erlotinib 组和对照组1 年生存率分别为46.9% 和46.3%，肿瘤缓解率分别为21.5% 和19.3%（P=0.36），缓解持续时间分别为5. 5 个月和5.0 个月（P =0.32）。两组不良事件的发生率均为99.5%，除腹泻、皮疹以外严重不良事件的发生率分别为47.7% （erlotinib组）和43.2%（对照组）。两组均无统计学差异。项研究显示，对初治的晚期NSCLC 患者，Erlotinib 联合顺铂/ 健择方案或联合卡铂/ 紫杉醇方案不能延长患者的中位生存期或无疾病进展时间。
3.IMC-C225 (cetuximab, Erbitux，爱必妥)
是一种人/ 鼠嵌合型抗EFGR单克隆抗体。它通过阻断EGF 和TGF-α与EGFR 的结合，抑制相关配体与EGFR 结合后的酪氨酸激活，最终抑制肿瘤生长。
应用cetuximab 的临床前研究获得了以下意见：①cetuximab阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合，阻止了EGFR同源和异源二聚体的形成②cetuximab在动物模型中能诱导头颈部癌和NSCLC肿瘤细胞静止③cetuximab能抑制CDK激活，是通过上调p27、Rb去磷酸化实现的④cetuximab处理的细胞株出现细胞周期停止，Bax/Bcl-2比例增加，以及凋亡指数增高⑤cetuximab能降低头颈部鳞状细胞癌细胞株中DNA修复酶水平⑥cetuximab在体内外具有广泛的抑制多种肿瘤细胞生长的作用。
这些最初的研究结果唤起人们联合应用cetuximab联合化疗和放射治疗肿瘤的兴趣。放疗能使EGFR信号快速失活。反之，EGFR信号的扩增与肿瘤产生放疗耐受、诱导肿瘤细胞增殖分裂、促进DNA修复、MAPK和PI-3激酶信号通路激活有关。这样通过下游转录因子导致肿瘤细胞存活；这些下游转录因子能促进肿瘤血管生成、细胞增殖和转移。此外，EGFR表达水平与放疗治疗控制细胞生长呈负相关。
从放疗联合化疗的研究中，表明：①应用cetuximab联合放疗治疗鳞状细胞癌，可获得相加的细胞毒作用，表现为凋亡增加、血管生成受抑制；②多剂量cetuximab联合放疗治疗小鼠皮下头颈部接种肿瘤，肿瘤成瘤性明显受抑制；③在cetuximab敏感的NSCLC细胞株，cetuximab联合化疗和联合放疗均具有相加的协同作用；④对cetuximab的反应似乎预示其与放疗和化疗具有协同作用；⑤在cetuximab敏感细胞株，应用cetuximab后活化的细胞信号蛋白的表达改变十分迅速，且持续至少24小时。
Ⅱ期临床研究中，54 例复发的NSCLC 患者联合多西紫杉醇和IMC-C225 治疗，见效率22.2%，无病生存时间2.6 个月，中位生存时间7.5 个月，主要的毒副作用是痤疮样皮疹、腹泻、乏力、发热寒战等。另一组研究是IMC-C225 联合健择/ 卡铂治疗初治晚期NSCLC 患者，见效率为29%，中位生存时间320 天。2004 年ASCO 年会上报告了IMC-C225 联合诺维本/ 顺铂的随机对照研究，联合化疗组与对照组的见效率分别为31.7% 和20.0%，无疾病进展时间分别为4.7个月和4.2 个月，1 年生存率分别为32% 和26%，2 年生存率分别为14% 和0%，结果显示IMC-C225 联合诺维本/ 顺铂可以提高疗效，但不良反应也增加。
4.其他
ABX-EGF 是人源化抗EGFR 单克隆抗体，已通过I期临床研究，但尚没有较多的Ⅱ期临床研究的结果。Herceptin是抗Her/neu的单克隆抗体，最早是被FDA批准用来治疗Her/neu 过表达的乳腺癌，目前正在NSCLC 中进行Ⅱ期临床研究。伊马替尼（imatinib， STI571）是一种酪氨酸激酶c-kit 抑制剂，其研究主要集中在小细胞肺癌（SCLC），目前报道很少。
（二）以血管生成为靶点的肺癌治疗
血管生成是一个生理过程。血管生成是正常组织生长、发育、伤口愈合以及生殖和胚胎发育等的基础。血管生成由蛋白水解释放而启动，蛋白水解酶能降解基底膜，并使细胞向间质移行。然后内皮细胞增殖，并最终分化成成熟血管。上述血管生成的每一过程均通过内源性因子调控，与血管生成有关的因子包括促进血管生成和抑制血管生成两大类。
正常情况下，内皮细胞处于一种静止状态，细胞倍增时间长达7年。但在恶性肿瘤状态，内皮细胞生长明显加速，倍增时间仅7-10天。当实体肿瘤直径达3mm时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。这些新的肿瘤血管不仅生长率与正常血管不同，而且它们的结构与正常血管完全不同。肿瘤血管常缺乏平滑肌，基底膜上有不规则漏孔，此种漏孔有助于肿瘤细胞进入血液循环，增加远处转移的潜能。
从理论上讲，抗血管生成有许多优于传统治疗的优点。抗血管生成治疗的靶点是新生的肿瘤血管。血管内皮基因相对稳定，不易突变，因而不易发生耐药；药物针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞，正常组织的血管处于静息状态，不易受到损害，故副作用小；所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养，故抗瘤谱广；循环中的药物直接作用于新生血管壁，故药物易达到作用部位。正因为这些原因，血管生成抑制剂的研发受到了学术界、商业界的广泛关注。
血管生成在肿瘤的形成、生长、侵袭和转移中起着十分重要的作用。以血管生成为靶向的治疗也是NSCLC 靶向治疗中的一个热点。以肺癌血管生成为靶点的靶向治疗分为抗血管新生靶向治疗和血管靶向治疗。
1.贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
是一种能与血管内皮生长因子（VEGF）受体结合，阻碍VEGF生物活性，进一步抑制肿瘤新生血管形成的单克隆抗体。Ⅰ期临床研究显示其主要副作用是头痛、乏力、低热，推荐剂量是5～15 mg/kg，每周用药。2004 年2月被FDA 批准与5- 氟尿嘧啶联合应用于晚期结直肠癌一线治疗。同时开展了多项在其他实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肾癌和头颈部肿瘤等的临床研究。
Johnson 等展开的一项99 例晚期NSCLC 患者的Ⅱ期临床研究中，卡铂+ 泰素分别与安慰剂、bevacizumab 7.5mg/kg或bevacizumab 15 mg/kg联合应用, 结果显示三组客观疗效分别为25%(安慰剂组)、21.9%(低剂量组)和34.3%(高剂量组),中位TTP和ST 三组分别为14.6/6.0 个月、11.6/4.1 个月和17.7/6.9 个月。化疗联合bevacizumab 治疗确实提高了见效率，并延长了生存时间，尤其是在非鳞癌病理类型的患者中。其主要不良反应为肿瘤相关性出血,3 组分别为0/25、2/22 和4/32，6 例咯血患者中4 例死亡。咯血主要发生在鳞癌、中央性病灶和有空洞病灶的患者。最近一项关于bevacizumab 联合化疗的大样本多中心期临床试验的结果已经公布,在878 例晚期NSCLC 患者(不含鳞癌)随机分为紫杉醇/ 卡铂+ 贝伐组和紫杉醇/ 卡铂+ 安慰剂对照组,两组中位生存期分别为12.5 个月和10.2 个月,缓解率分别为27% 和10%,无疾病进展时间分别为6.4 个月和4 . 5 个月。最严重的不良反应为肺部致命性大出血,均出现在治疗组中,发生率为1.2%。由于EGFR/HER1 与VEGF 共同参与下游信号的传导通路，通过抑制EGFR/HER1 可以抑制VEGF，因而以EGFR 为靶点的分子靶向药物与抗血管生成的靶向药物之间可能存在着协同作用。许多临床前的研究已经证实了这一点。
2004年ASCO年会上，Hainsworth JD及其同事报道了联合运用VEGF和EGFR阻断剂Bevacizumab和Tarceva在晚期肾透明细胞癌的结果。患者在治疗中使用的剂量与单药试验相同：Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，静脉给药，同时每天口服Tarceva 150mg。63名患者参加了这项试验，57名患者可评价疗效。治疗开始两个月后根据RECIST标准进行评估，10名患者（25%）部分缓解，6名患者（15%）稍有缓解(缩小20-30%)，19名患者（47%）病情稳定，同时发现不同部位的转移灶都有客观缓解，包括肺、肝、骨、淋巴结和肾上腺。仅5名患者（12%）出现疾病进展。本试验的中位随访时间为11个月（5～16个月）。中位TTP超过12个月，81%的患者在治疗12个月后仍然存活。
Herbst 等应用埃罗替尼（150mg/d）+ bevacizumab（15 mg/kg）治疗失败的晚期NSCLC 患者，其中8 例达PR，26 例达SD。中位生存期是12.6 个月，无疾病进展时间是6.2 个月。副作用为轻度的皮疹、腹泻和蛋白尿。这项研究显示这两种不同作用机制的靶向药物的联合应用在治疗失败后的NSCLC 中具有一定的价值。此外，这种研究方法肯定了靶向治疗药物的联合应用将成为未来的发展方向，因为在多种肿瘤都存在其合理的治疗靶点。
2、血管内皮抑素（Endostatin）和 恩度
血管内皮抑素（Endostatin）,最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性，具有抗血管生成作用。近来的研究表明，（Endostatin）通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。
美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，Ⅲ期临床试验中途停止。
烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。
2001年8月，中国医学科学院肿瘤医院进行了恩度Ⅰ期临床试验，将12 例健康受试者分为4组，每组3例，分别单次静脉滴注YH-16 30，60，120和210㎎/㎡；10例晚期肿瘤患者分为3组，各组分别为4，3，3例，分别静脉滴注7.5，15和30㎎/㎡/day，连续28day。结果为：剂量限制性毒性（DLT）为各种心脏不良反应，包括窦性心律不齐，阵发性室上性心动过速，室性期前收缩及心电图表现T波改变。其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻，但均很轻微。1例患者病变好转（MR），5例病变稳定（SD），推荐Ⅱ期临床给药剂量为每天12㎎/㎡/day，连续28天。
2002年3月，进入Ⅱ期临床试验。入组晚期NSCLC病例54例，给予恩度（YH-16）7.5㎎/㎡/d1-14，NVB25㎎/㎡/d1，8以及DDP30㎎/㎡/d2，3，4。21d为一个周期；并以晚期33例有相同特征并进行NP方案治疗的患者作对照。结果显示，实验组与对照组见效率分别为37.0%和24.2%；试验组中位TTP较单用NP组更长（分别为151天和100天）。最常见的Ⅲ/Ⅳ度不良反应包括白细胞降低（分别为25.9%和33.3%），中性粒细胞降低分别为29.7%和39.4%。初步观察到YH-16联合NP方案对肺癌有较好疗效。
2003年4月～2004年6月，进行了恩度的Ⅲ期临床试验。目的是评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。共有493例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受NP联合恩度与NP联合安慰剂的随机、双盲、对照、多中心临床研究。研究终点是RR、临床获益率CBR、肿瘤进展时间TTP、生活质量以及安全性。结果：486例可评价疗效的患者中，NP+恩度和NP+安慰剂的总RR分别为35.4%和19.5%，总CBR分别为73.29%和64.02%，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月。初治患者，NP+恩度和NP+安慰剂的RR分别为40%和23.9%，CBR分别为76.5%和65.0%，中位TTP分别为6.6月和3.7月；复治患者，NP+恩度和NP+安慰剂的RR分别为23.9%和8.5%，CBR分别为65.2%和61.7%，中位TTP分别为5.7月和3.2月。临床症状缓解率包括咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，治疗组均较对照组略高，但无统计学上的差异。NP+恩度组与NP+安慰剂组疗后生活质量评分有明显提高。NP+恩度组与NP+安慰剂组在血液学及非血液学毒性方面，中、重度不良反应的发生率均无统计学差异。
3、ZD6474
如前文所述,目前认为， 实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统, 抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示, 多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂, 多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。ZD6474即为一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。ZD6474 (ZactimaTM 、Vandetanib) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子酪酸激酶抑制剂(TKI) , 可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮生长因子受体(VEGFR) 和RET酪氨酸激酶。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFRTKI) 不仅仅可抑制由EGF 诱导的肿瘤细胞增殖, 还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR 对肿瘤血管内皮细胞的信号传导, 从而也可能具有抗血管生成作用,
（1）临床前研究
ZD6474 对KDR (VEGFR - 2) 酪氨酸激酶抑制作用强( IC50 = 40nmolPL) , 还可选择性抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt - 1、PDGFR、Tie - 2、FGFR -1、erbB2、IGF - 1R 等) 以及丝氨酸苏氨酸激酶 (如CDK2、AKT、PDK等) 。体外实验表明, ZD6474对KDR 的作用可强有力地抑制由VEGF 刺激的人脐带静脉内皮细胞( HUVEC) 增殖( IC50 = 60nmol/L) 。临床前的体内实验还表明, ZD6474 联合泰素或健择能更为显著地抑止肿瘤生长。在人肺癌的模型中, ZD6474 还能增强放疗的抗肿瘤效应。
（2）Ⅰ期临床研究
西方和日本对常规治疗失败的实体瘤分别进行了ZD6474 剂量递增的2 个Ⅰ期临床研究, 分别为0001 号研究和TVE - 15 - 11 研究。主要研究终点是评估其安全性和耐受性, 次要研究终点是评估其药代动力学、确定最大耐受剂量(MTD) 以及评估其抗肿瘤活性。服用ZD6474 1 次后观察7 天,然后每天1 次连服28 天。西方研究共纳入77 例病人, 有6 个剂量组, 即50mg、100mg、200mg、300mg、500mg 和600mg。治疗相关最常见的毒副作用是腹泻(n = 27) 、皮疹(n = 45) 、恶心(n = 15) 、疲乏(n = 14) 、高血压(n = 14) 和厌食(n = 10) ,最常见的剂量限制性毒性(DLTs) 是腹泻(n = 4) 、高血压(n = 4) 和皮疹(n = 4) 。毒副作用与剂量相关。< 300mgPd 时, 耐受性良好, 最大耐受剂量 (MTD) 为300mg。日本的TVE - 15 - 11 研究共纳入18 例病人, 4 个剂量组, 即100mg、200mg、300mg和400mg , 常见的毒副作用为皮疹(n = 14) 、无症状的QT间期延长(n = 11) 、腹泻(n = 10) 和蛋白尿(n = 10) ; MTD 也为300mg ; 药代动力学与0001研究相似。ZD6474 口服吸收缓慢, 分布广泛, ≤300mg/d 时耐受性良好, 西方人t1P2 约为120h , 日本人为90～115 小时。在西方研究中, 大部分病例为晚期CRC , 1 例为NSCLC , 未见有效病例, 1 例胃肠道间质瘤和1 例恶性黑色素瘤患者达稳定。日本研究中, 9 例为晚期NSCLC , 其中4 例患者获PR。
（2）Ⅱ期临床研究
①治疗晚期NSCLC
003 号研究比较了ZD6474 300mgPd 和Iressa250mgPd 对一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效, 与Iressa 相比, ZD6474 明显延长了PFS。ZD6474 为1119 周, 而对照组为811 周 (HR01632 , P = 01011) , 见效率分别为8 %和1 % ,疾病控制率分别为45 %和34 %。临床试验中如果病情进展或不能耐受毒性则允许病人改变治疗方案, 31 例病人从Iressa 改为ZD6474。试验结果证明用Iressa 代替ZD6474 的病人疾病控制率为14 % , 而用ZD6474 代替Iressa 治疗的病人疾病控制率达到32 % , 预计中位总生存由ZD6474 →Iressa 为611 个月, 而由Iressa →ZD6474 为714 个月(HR = 1119 , 95 %CI : 0184～1168) 。Heymach[对15 例ⅢB～ Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者接受TXT 75mgPm2 + 100mg 或300mgZD6474 以评价其安全性, 联合给药并没有干扰2 种药物的安全性和药代动力学。8 例患者出现了骨髓抑制, 个别患者出现了脑病、指甲感染、非Q 波心肌梗死和菌血症。11 例300mg ZD6474 + TXT 组的患者中2 例获得PR , 7 例患者SD ≥12 周, mTTP 为1918 周, 100mg ZD6474 + TXT 组mTTP 为1511 周。基于此项初步的研究获得了较好了安全性、有效性和药代动力学资料, 006 号研究比较了TXT 75mg/m2+ ZD6474 (100mg 或300mg) 或TXT + 安慰剂的127例ⅢB～ Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用, 100mg ZD6474 组存活时间达到1817 周( HR 0164 ; 95 %CI 为0138 ～ 1105 , P =01074) , 300mg ZD6474 组存活时间达到1710 周 (HR0183 ; 95 %CI : 015～1136 , P = 01416) , 而泰索帝组为12 周。见效率方面300mg 和100mg ZD6474组分别为18 %和26 % , 而TXT 单药组仅为11 % ,疾病控制率各组分别为64 %、83 %和56 %。临床试验结果没有证明肿瘤无进展生存时间有显著改善,可能原因是病例数太少, 或者是后续治疗的干扰,这还需要进一步临床试验来说明, Ⅲ期临床试验正在做这方面的对照研究。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。0007 号研究是评价ZD6474 联合泰素 (200mgPm2 ) + 卡铂(AUC = 6) 一线治疗ⅢB～ Ⅳ期NSCLC, 依照试验方案, 先前的安全性试验( asafety run - in phase) 给予15 例患者接受ZD6474200mgPd 联合PCb 方案, 当队列1 的6 例患者完成≥2 个周期的化疗后, 仅出现了Ⅱ度的全身毒性和Ⅰ度的皮肤毒性, 故而队列2 接受ZD6474 300mg/d联合PCb 方案化疗。队列1 的研究显示, ZD6474 单独或联合PCb 方案化疗其稳态的血药浓度相当。共有25 例患者进入了该项研究, 试验疗效见附表。最常见的毒副作用是疲乏( n = 14) 、腹泻( n= 14) 和皮疹(n = 13) , 除2 例患者出现了Ⅲ度皮疹1 例患者出现了Ⅲ度腹泻, 其余患者的毒副作用皆为ⅠPⅡ度。各有3 例患者出现了ⅢPⅣ度的肺栓塞和变态反应, 6 例患者出现了Ⅰ度的QTc 延长。初步的试验结果可以看出, ZD6474 可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC , 没有明显增加Ⅲ/Ⅳ的毒副反应, 除了小分子化合物常见的腹泻、皮疹外, ZD6474还可表现为QTc 延长( 通常是无症状的) 、Ⅲ度的肺栓塞和变态反应。ZD6474 联合TXT二线治疗NSCLC 或许有可能延长患者的TTP。临床资料显示, EGFR 和VEGFR 双通道阻止剂ZD6474对晚期NSCLC 的治疗可能具有较好的疗效和应用前景。
②治疗晚期乳腺癌
46 例既往以泰素+ 蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者, 接受ZD6474 (100mg 或300mg) , 44 例可评价的患者中未见客观疗效, 2 组病人各有1 例SD≥24 周, 最常见的毒副作用是腹泻, 似与剂量相关, 100mg 和300mg 剂量组大于Ⅱ度的腹泻发生率分别为415 %和3715 % , 300mgPd 剂量组有7 例患者出现了QT间期延长, 药代动力学显示药物吸收缓慢, 除去10 %的100mgPd 剂量组病人, 其余患者的ZD6474 血浆浓度都达到了体外实验抑止VEGF 所需的IC50 , 血浆和尿VEGF 基线值差异较大, VEGF 浓度和疗效未见明确联系。作者认为单药ZD6474 治疗复发耐药的乳癌疗效有限, 但耐受性良好。
③治疗晚期多发性骨髓瘤
18 例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者, 口服ZD6474 (100mg) 3～2914 周, 球蛋白或尿M蛋白未见改善, 毒副作用可耐受, 常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、感觉障碍等, 但未见到明确的QT间期改变。
④治疗甲状腺癌
甲状腺癌在美国每年新发病例25 000 , 其中髓质型甲状腺癌占其中的2 %～3 % , 欧洲每年新发病例约25 000 , 髓质型甲状腺癌占5 %～8 % , 对于这种罕见、遗传性的进展期疾病目前可供选择的治疗方案少, 无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳, 预后差。0008 号研究是一项进行中的、开放的Ⅱ期研究, 评估ZD6474 治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11 例可评价的病人中, 接受ZD6474 300mgPd 至少3 个月, 2 例患者获得PR , 9 例患者获SD , 另外, 使用ZD6474 后,血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了72 %和25 % 。目前认为, ZD6474 治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET 酪氨酸激酶, RET可促进肿瘤细胞生长和存活, 40 %的散发性和100 %遗传性甲状腺髓样癌有RET 基因的过表达。基于此2006 年2 月2 日, FDA 给予阿斯利康公司开发的髓质型甲状腺癌治疗药物Zactima(ZD6474) 快速审批资格, 2005 年10 月该药还获得了罕见药资格, 所针对的适应证为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。
目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药ZD6474治疗甲状腺癌、单药ZD6474 治疗化疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; ZD6474 联合泰素/卡铂一线治疗NSCLC。启动或即将启动的Ⅲ期临床试验有Taxotere ±ZD6474 二线治疗NSCLC; ZD6474对比Tarceva 二线治疗NSCLC 等。随着ZD6474 临床试验的不断进展, 有理由相信多靶点肿瘤信号传导抑制剂将在肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。
4.SU6668
是一种能口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能靶向性抑制VEGFR-2、血小板源性促生长因子受体（PDGFR）的活化。动物实验中发现对小鼠移植性肿瘤有抑制作用,但在I 期临床试验中发现有严重的副作用。
5.SU5416(semaxanib)
是VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂。在I 期临床试验单药治疗实体瘤的研究中未发现明显疗效。在最近的一项联合5-Fu/CF+ 伊立替康治疗转移性结直肠癌的I 期临床研究中，27% 达PR，36% 达SD。但该药物在肺癌中的研究结果尚未得出结论。
6.COX-2 选择性抑制剂
环氧合酶（Cyclooxygnase-2,COX-2）是体内炎症和肿瘤过程中一个重要的酶。研究表明，COX-2 在许多实体肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、N S C L C 等中表达增强。C O X - 2 基因表达增强患者预后较差。Celeroxib 是一种血管靶向制剂。Nugent[34]报道了应用多西紫杉醇联合C e l e r o x i b 治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期临床试验结果。22例可评价疗效的病例中18 例（82%）达S D，中位生存期和肿瘤进展时间分别是3 9 . 3 周和1 9 . 6 周。Csiki 等也报道了一组类似研究,31 例患者中有4 例达PR、6 例达SD 。治疗后血清VEGF 水平下降，血清内皮抑素水平上升。
（三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗
异戊二酰蛋白是与位于多种G-蛋白C 末端四肽半胱氨酸残基共价化合物，而G-蛋白参加细胞信号传递。这些蛋白在蛋白质内合成，当其锚定在细胞膜上时才能发挥其功能。Ras是这类蛋白家族中的一个成员，在激活其增殖和血管生成之前，需法基尼化。约50%的NSCLC存在K-ras突变。Ras 基因突变导致细胞内多种信号通路激活，其中最主要的是磷脂酰肌醇3激酶（P13K）/Akt信号通路的激活。P13K/Akt通路信号在细胞生存和Raf/Mek/MAP激酶信号通路的激活中起关键作用。因此，存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更加预后不良。
法基尼转移酶抑制剂（FTIs）被设计来抑制ras蛋白表达，因此，可以预测它是治疗肺癌的有效靶向制剂。然而，最近的研究结果显示FTIs的细胞毒作用不仅抑制ras蛋白，而且也抑制RhoB（一种调节受体运输的G-蛋白）、着丝结合蛋白CENP-E和CENP-F。
法基尼转移酶抑制剂的作用机制
1. H-ras 用作法基尼转移酶抑制剂的靶点 人类细胞有3种ras癌基因，编码21ku转化蛋白H-ras、N-ras和K-ras。K-ras基因被剪接形成两个蛋白同工酶K-rasA和K-rasB。4种ras蛋白法基尼化则引起细胞恶性转化。Ras蛋白法基尼化后，K－rasA通过棕榈酰化锚定在细胞膜上，而K-rasB通过赖氨酸残基亦锚定在细胞膜上。已知不同的K-ras蛋白具有不同的功能。H-ras主要激活P13K/Akt信号通路，而K-ras则主要激活Raf/Mek/MAP信号通路。FTIs可抑制肿瘤细胞凋亡。抑制肿瘤法基尼化伴有高活性野生型ras信号通路开放是通过上游信号调控的。EGFR、VEGF、和HER-2/nev可能在FTIs的抗肿瘤治疗中起到重要作用。
2. 着丝蛋白-E和着丝蛋白-F用作法基尼转移酶的靶点 着丝蛋白CENP-E和CENP-F是细胞周期G2/M期核法基尼表达蛋白家族成员。当肿瘤细胞暴露于FITs后，肿瘤细胞株积聚野生型和突变型K-ras 基因表达，细胞静止在G2/M期，对A549 肺癌细胞株的研究发现，当细胞株暴露于法基尼转移酶抑制剂后，CENP-E和CENP-F的异戊二酰化被抑制。CENP-E和CENP-F的异戊二酰化受抑制导致CENP与微管的结合减少。CENP与微管结合受抑制导致细胞有丝分裂期凝集染色体与纺锤体的结合，从而引起细胞静止在G2/M期。基于上述结果，CENP-E和CENP-F被认为是FITs靶向治疗的关键靶点。但是，一些研究结果并未发现FTIs具有上述作用。
3. P13K/Akt通路用作FTIs细胞毒的关键靶点 介导FTIs细胞毒的一个ras信号下游效应是抗凋亡P13K/Akt级联。Akt能直接抑制凋亡或间接通过caspase-9和叉头转录家族成员抑制细胞凋亡。上游ras的激活不仅能介导细胞生存，也能介导各种酪氨酸激酶信号，例如整合素FAK、多肽生长因子受体等。此外，这些下游分子还能介导ras调节多种肿瘤的成瘤性。多项研究已经证实黏附和生长因子信号通路能逃避FTIs介导的细胞凋亡作用。FTI-277在血清存在状态下能诱导一些人肿瘤细胞凋亡。Akt-2活化能阻断FTI诱导的细胞凋亡作用。这些研究表明在过度表达Akt-2能促进肿瘤细胞生存，FTIs通过抑制P13K/Akt法基尼化诱导细胞凋亡。
上述资料表明，FTIs的抗肿瘤作用不能归于K-ras、RhoB、CENP-E/CENP-F法基尼化的抑制。FTIs的关键蛋白的靶点可能是H-ras或是与Akt/P13K信号通路相关蛋白。FTIs的抗肿瘤作用不依赖于单个蛋白，可能是通过多个步骤发挥作用。目前，有关FTIs的细胞毒作用的确切机制尚未明了。FTIs除抑制锚定依赖生长外，还引起细胞周期的改变。此外，FTIs还能诱导细胞凋亡。最后，FTIs还能引起细胞骨架和细胞形态改变。
FTIs在肺癌中的临床前研究结果
临床前研究结果表明FTIs的细胞毒作用与肿瘤细胞株ras基因状态无明显关系。尽管FTIs不能有效的抑制K-ras法基尼化，但FTIs在体内外均能明显抑制K-ras基因转化的NSCLC细胞株生长。由于FTIs的细胞毒作用是可逆的，故有必要将FTIs联合其他细胞毒药物用于治疗肺癌。FTIs与各种传统化疗药物（例如紫杉醇、健泽、DDP、环磷酰胺、VDS）在体内外治疗包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的相加和协同作用已在临床前进行了研究。Moass等的研究已证明FTIs联合taxol治疗耐taxol转基因鼠肿瘤，能增加肿瘤对紫杉类的敏感性。FTIs引起具有野生型K-ras表型的肿瘤细胞静止在G2/M期的作用，可以部分解释FTIs联合紫杉类细胞毒药物产生协同作用的实验结果。FTIs抑制P-糖蛋白介导的药物外流可能是FTIs靶向作用的另一个作用机制。2001年Wang等曾报道法基尼蛋白抑制剂SCH66336是MDR-1产生P-糖蛋白的抑制剂。
FTIs靶向治疗肺癌的临床研究结果
目前有三种FTIs在进行临床试验。这些FTIs属于非硫基、非多肽杂环家族小分子抑制剂。其中R115777和SCH66336为口服制剂，而BMS214662是静脉注射剂。而另外一种FTIsL-778123由于其心脏毒性（Q-T间期延长），已中止临床试验。与其他法基尼蛋白产生严重毒性相反，R115777、SCH66336和BMS214662临床耐受良好，毒性作用通常为可逆性。Ⅰ期临床试验结果显示，骨髓抑制、胃肠道反应、乏力为剂量依赖性副作用。与传统细胞毒药物联合应用，疗效明显，临床耐受良好，无明显药代动力学影响。
R115777
Ⅰ期临床试验结果显示，骨髓抑制为主要毒副作用，其他剂量限制毒性包括乏力、神经系统并发症。Schellens等报告FTIs治疗18例，晚期肺癌的临床试验结果，对铂类化疗失败的NSCLC患者，接受FTIs治疗后，PR维持时间达4个月。Ⅱ期临床试验推荐剂量为300㎎每天2次。
FTIs联合泰索帝治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验，泰索帝每3周1次，R115777每天2次，连用14天，20%的NSCLC获PR，主要剂量限制性毒性为神经炎。目前，推荐FTIs联合治疗方案有：①R115777每次200㎎，每天2次，连用7天到14天，泰索帝75㎎/㎡，每3周1次；②R115777每次300㎎，每天2次，连用14天，泰索帝60㎎/㎡，每3周1次。R115777联合泰索帝治疗NSCLC，无相互影响的药代动力学发生。
R115777联合gemzar和DDP的三药联合方案已进行Ⅰ期临床试验。末梢神经炎为剂量限制毒性。15例接受此方案治疗的病人，有效者5例（4例PR，1例CR）。Ⅱ期临床试验R115777的推荐剂量为300㎎每天2次，连用14天，gemzar1000㎎/㎡，d1、8，DDP75㎎/㎡，每3周1次。R115777联合其他2药或3药治疗NSCLC，亦显示临床应用安全。
由于R115777Ⅰ期临床试验结果令人鼓舞，R115777已进行治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验。Adjei等报告应用R115777作为一线药物单药治疗进展期NSCLC。38例为Ⅳ期（86%），6例（14%）为ⅢB期NSCLC。Ⅲ度末梢神经炎发生率为16%，WBC减少发生率为12%，乏力为5%。8例病人肿瘤稳定期超过64个月，平均肿瘤进展时间为2.7个月，中位生存时间7.7个月。Adjei等建议应用R115777联合化疗药物治疗NSCLC。
R115777单药治疗SCLC的Ⅱ期临床试验，R115777400㎎，每天2次，连用2周。24例复治病人进入该项Ⅱ期临床试验。肿瘤平均进展时间为43天，平均生存65天。Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少为23%，其他不良反应包括乏力、恶心、呕吐。Ⅱ期临床试验结果显示R115777临床耐受良好，但单药治疗复发性SCLC疗效不佳。
2.SCH66336 已有多个SCH66336单药治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验结果报道。Adjei等报道SCH每天2次，连用7天。恶心、呕吐、腹泻和乏力是主要剂量限制性毒性。在7例NSCLC中，1例复治转移性NSCLC应用SCH66336后肿瘤获PR。SCH66336联合联合泰索帝亦显示有较好的临床疗效。对12例NSCLC（其中2例化疗失败，5例为复治）进行的Ⅰ期临床试验结果显示7例获PR。SCH66336的最大耐受剂量每次100㎎，每天2次；taxol175㎎/㎡。SCH66336联合taxol治疗33例转移性NSCLC，5例获PR，10例获SD。毒性反应包括腹泻、乏力。SCH66336联合taxol和卡铂的3药联合治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验正在进行中。
3.BMS214662 BMS214662治疗肿瘤的作用与其他靶向药物不同。口服BMS214662和静脉给药均已进行过临床试验。口服给药的主要副作用是胃肠道反应。BMS214662联合铂类和紫杉醇类药物治疗NSCLC的临床试验正在进行中。体外试验结果显示联合应用具有协同作用。BMS214662联合taxol治疗和卡铂治疗NSCLCⅠ期临床试验结果显示主要副作用是贫血、外周神经炎、乏力和胃肠道反应。Ⅱ期临床试验推荐剂量为：BMS214662 160㎎/㎡，Taxol 175㎎/㎡，卡铂AUC=6，每21天重复1次。
综上所述，FTIs临床应用有较好疗效，耐受性较好，单药应用尤其是联合应用治疗NSCLC均有一定疗效。目前报告的病例数有限，应当进行多中心、大样本的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，以进一步评价FTIs的靶向治疗疗效和安全性。此外，还应进行FTIs是否具有放疗增敏作用的临床试验。
回顾肺癌靶向治疗研究历史，肺癌临床研究工作者也许会提出许多问题：①靶向治疗药物怎样才能只作用于拟定中的肿瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？ ②临床上怎样通过检测一些指标了解到“靶向药物”对肺癌正在产生作用？③为什么“靶向药物”的临床效果并不像原先想象的那么好？④怎样选择“靶向药物”与其他细胞毒药物联合应用才能产生相加或协同作用，而不产生抵消作用？⑤怎样区别和鉴定“靶向药物”应用后的影像学疗效和“靶向疗效”？⑥怎样确定“靶向药物”的生物学剂量（OBD）？⑦什么是“靶向药物”的治疗方案？⑧怎样选择“靶向药物”的用药时机？⑨“靶向药物”的最终评价指标是什么？上述问题还需肺癌临床工作者与肺癌基础工作者，团结协作，共同努力，加以逐个解决。
肺癌靶向治疗为肺癌的治疗增添了一个新的领域，也给肺癌的治疗带来了新的希望。相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其他相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。
