什么是靶向治疗？
靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）。可设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
靶向药物的作用包括：
1.阻止或关闭指挥癌细胞生长和分裂的化学信号；
2.改变癌细胞内的蛋白质，从而使癌细胞死亡；阻止生成供养癌细胞的新血管;激发免疫系统，以杀死癌细胞；
3.携带毒素，杀死癌细胞，但不伤害正常细胞
肺癌常见的基因突变
一、EGFR突变
一代靶向药：代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。
吉非替尼适应症：可用于一线治疗转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变。吉非替尼对 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21（L858R）取代突变患者敏感。不良反应：皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥和、痤疮、食欲减退等。（国产吉非替尼2016 年上市，基本用法情况同易瑞沙）
厄洛替尼适应症：有表皮生长因子受体 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌的一线用药；或晚期非小细胞肺癌首次化疗无效后；或作为晚期非小细胞肺癌稳定期的维持用药（4 个疗程的含铂化疗方案后）。不良反应：皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥和、痤疮、食欲减退等。
埃克替尼适应症：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。不推荐本品用于 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者。不良反应：皮疹、腹泻、ALT 和AST 升高、恶心等。
二代靶向药：代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。
阿法替尼适应症：具有表皮生长因子受体 (EGFR) 基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 ，既往未接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。不良反应：最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。
达克替尼适应症：用于 19dDel 和 21-L858R 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。不良反应：最常见的不良反应是（发病率 > 20%）腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔炎，食欲减退，皮肤干燥，体重减轻，脱发，咳嗽和瘙痒。
三代靶向药：代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。
三代使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。
奥希替尼适应症：适用于既往经表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌 成人患者的治疗。2021 年首版 NCCN 指南对 IB～IIIB 期 EGFR 阳性 非小细胞肺癌患者（接受过辅助化疗或不适合含铂双药辅助化疗）给予奥希替尼辅助靶向治疗。不良反应：最常见不良事件为腹泻 (42%)、皮疹 (41%)、皮肤干燥 (31%) 和指 (趾) 甲毒性 (25%)。
阿美替尼适应症：本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。不良反应：最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、瘙痒、皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高。
二、ALK基因重排
第一代TKI：代表药物克唑替尼，是一种针对ALK、MET及ROS1基因重 排的酪氨酸激酶抑制剂
克唑替尼适应症：ALK阳性局部晚期或晚期的非小细胞肺癌，ROS1阳性晚期的非小细胞肺癌。不良反应：主要为腹泻、恶心 、呕 吐、便秘和疲劳 。ALT和AST异常发生率也较高，而间质性肺炎发生率为2.4%。
第二代TKI：代表药物阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼
阿来替尼适应症：接受过克唑替尼晚期非小细胞肺癌，ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗，不良反应：乏力、水肿、肝毒性、肌肉疼痛、心率失常等塞瑞替尼：适应症同上，不良反应：胃肠道反应、肝毒性、间质性肺炎、心率失常、高血糖等；
色瑞替尼适应症：接受过克唑替尼晚期非小细胞肺癌，ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗；不良反应主要为腹泻、恶心、厌食症和呕吐，与克唑替尼相比，不良反应更明显
布加替尼：适应症同上，不良反应：主要是胃肠道症状、血肌酸激酶 水平升高和丙氨酸转氨酶水平升高（>25%）。
第三代TKI：劳拉替尼（拥有较高的中枢神经系统穿透能力）
劳拉替尼适应症：至少一种ALK抑制剂治疗进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗。不良反应：劳拉替尼安全性能较好，相关不良反应主要是高胆固醇血症，甘油三酯血症，水肿和周围神经病变。
肺癌的基因突变有很多种，检测结果提示有基因突变的，应及时和主管医生沟通，医生制定合理的治疗方案，患者坚持合理规范的治疗并定期复查。
作者：肿瘤科一病区 曹非
